雌激素相关受体alpha调控癌细胞增殖的作用机制研究
Mechanistic studies into the role of estrogen related receptor alpha in regulating cancer cell growth
雌激素相关受体(ERRs)属于核受体超家族,包括ERRalpha,ERRbeta和ERRgamma.ERRalpha协同其共激活因子过氧化物酶体增殖物活化受体gamma共激活因子1alpha和1beta(PGC-1alpha和PGC-1beta)在能量代谢和癌症的发生发展中具有重要的作用.然而,ERRalpha调控癌细胞增殖的作用机制尚不明确.在本研究中,我们首先发现黄酮类植物雌激素如山奈酚可以直接结合于ERRalpha和ERRgamma并阻止ERRs与PGC-1alpha的相互作用.并进一步证明山奈酚能够通过抑制ERRs的活性发挥生理功能. 为了进一步研究ERRalpha调控癌细胞增殖的作用机制,我们采用ERRalpha的特异性抑制剂XCT-790作为研究工具.结果显示XCT-790可以通过降低PGC-1alpha和PGC-1beta的表达减少细胞线粒体生成, 同时提高三羧酸循环、增加线粒体膜电位、降低超氧化物歧化酶(SOD)的表达,从而增加细胞线粒体活性氧(ROS)的产生,并ROS依赖性的调节p53 和Rb两条抗癌信号通路,抑制癌细胞增殖.因此,本研究表明ERRalpha通过调节线粒体的生成和功能调控细胞增殖.另外,本研究还证实了ERRalpha和PGC-1beta在生长因子调节的细胞增殖途径中起到关键作用. 因此,我们的研究阐明了ERRalpha作为癌症诊断靶标调控细胞增殖的分子作用机制.并提供了一个关于肥胖、糖尿病和癌症之间的联系,结果显示通过能量代谢的调控可能是一个有效的治疗癌症的途径.
- 作者：
- 王军舰
- 学位授予单位：
- 中国科学院广州生物医药与健康研究院
- 专业名称：
- 生物化学与分子生物学
- 授予学位：
- 博士
- 导师姓名：
- 黄志伟
- 关键词：
- 雌激素相关受体；山奈酚；PI3K；癌细胞增殖
- Estrogenrelatedreceptor；Kaempferol；PI3K；Cancercellgrowth