基因多态性与服用他克莫司的肾移植患者急性排斥反应和肾毒性的关系
目的探讨相关基因（CYP3A4、CYP3A5、POR、MDR1、SLCO1B3、PXR、FOXP3）多态性与服用他克莫司的肾移植患者急性排斥反应及肾毒性的关系,为肾移植患者个体化用药提供理论依据。方法1.采用我院2007年5月-2019年4月期间的200例肾移植术后首次且一直采用Tac为基础三联免疫抑制方案的患者为研究对象,收集患者基本资料、用药情况及临床资料等。临床信息收集的时间段选为患者术后7天、15天、1月、3月、6月、12月、24月,包括各时间段内患者用药情况（Tac用量、谷浓度）,相关检查（主要为急性排斥反应情况、肾功能等）。2.采用高通量技术检测入选患者相关基因代谢酶基因（CYP3A4、CYP3A5、POR）、转运蛋白基因（MDR1、SLCO1B3）、转录调控基因（PXR、FOXP3）基因型。3.运用SPSS软件进行数据处理,分析患者基因型与肾移植患者他克莫司临床疗效和肾毒性的关联性。结果1.200例肾移植患者按照有无急性排斥反应分成急性排斥反应（Acute reaction,AR）组（n=46）和无急性排斥反应（No acute rejection,NAR）组（n=154）,两组患者性别差异显著（P＜0.05）,肾移植时年龄、体重、尸肾率等一般临床资料比较无显著性差异（P＞0.05）;按照有无肾毒性将入选200例患者分成肾毒性组（n=32）和对照组（n=168）。两组患者的一般临床资料无显著性差异（P＞0.05）;2.CYP3A4*18B,CYP3A5*3,POR*28,MDR1（rs1128503、rs2032582、rs1045642）,SLCO1B3,PXR（rs6785049、rs1523127、rs3842689）,FOXP3基因型的突变率分别为26.50%、68.50%、38.25%、62.25%、53.50%、36.5%、73.75%、38.00%、75.00%、26.50%、19.75%,基因分布符合Hardy-Weinberg定律;3.CYP3A4*18B基因突变型患者的Tac C0/D值在术后1周、1月、3月、6月、12月24月显著高降低（P＜0.05）;CYP3A5*3基因突变型患者的Tac C0/D值在术后1周、1月、3月、6月、12月、24月显著升高（P＜0.05）;POR*28基因突变与CYP3A5表达组患者Tac C0和C0/D值降低有关（P＜0.05）;SLCO1B3基因突变型患者的Tac C0/D值在术后1周显著升高（P＜0.05）;MDR1 C1236T、G2677T/A、C3435T和PXR G7635A、C24381A、6碱基缺失、FOXP3 C3279A基因突变与Tac C0和C0/D值无明显相关性（P＞0.05）;4.将一般临床资料作为协变量进行Logistic回归分析,研究结果显示男性患者更易发生肾毒性,男性是Tac所致肾毒性的危险因素;将患者相关基因型作为协变量,进行Logistic回归分析,结果发现CYP3A4*18B AA基因型和CYP3A5*3GG基因型是术后Tac所致肾毒性的危险因素,未发现余基因多态性与服用Tac的肾移植患者急性排斥反应及肾毒性的相关性。结论药物代谢酶相关基因中CYP3A4*18B和CYP3A5*3与肾移植患者Tac C0和C0/D值有显著相关性,POR*28基因突变与CYP3A5表达组患者Tac CO和C0/D值降低有关;转运蛋白相关基因中MDR1 C1236T、G2677T/A、C3435T及SLCO1B3基因突变与肾移植患者的Tac C0和C0/D值无显著相关性;转录调控相关基因中PXR G7635A、C24381A、6碱基缺失、FOXP3 C3279A基因突变与Tac C0和C0/D值无明显相关性;男性是Tac所致肾毒性的危险因素;CYP3A4*18B AA基因型和CYP3A5*3GG基因型是术后Tac所致肾毒性的危险因素。
- 作者：
- 王翔
- 学位授予单位：
- 湖北科技学院
- 授予学位：
- 硕士
- 学位年度：
- 2021年
- 导师姓名：
- 辛华雯；余爱荣
- 中图分类号：
- R699.2
- 关键词：
- 他克莫司；肾移植；基因多态性；急性排斥反应；肾毒性
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