造影剂碘海醇的合成工艺研究
碘海醇(Iohexol),化学名5-[乙酰基(2,3-二羟丙基)氨基]-N,N,-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,商品名为OMNIPAQUE,中文商品名为欧乃派克,是高安全性,非离子型单体碘造影剂的一线代表药物.上世纪80年代初由挪威奈科明公司研发成功,1982年首先在挪威、瑞典两国上市,1985年获美国食品与药品管理局(FDA)批准在美上市.临床适应症为心血管造影、冠状动脉造影、尿路造影、CT增强扫描及脊髓造影等.2016年碘海醇市场规模约为24.0亿人民币,X射线造影剂中位居第一.因此,碘海醇原料药的高效合成工艺研究具有很高的应用价值.本课题经过对文献的综合考察设计出以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸和氯化亚砜为原料的合成路线,经过取代、酰胺化、乙酰化、水解、烷基化等步骤得到终产物,并对反应条件进行优化,对产物进行分离纯化,使得终产物的纯度和收率得到保证,也对中间体和产物进行了~1H-NMR、MS等表征,下面是本课题的主要工作:1)进行中间体M-1 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯的合成工艺研究及优化.以S-1 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸和氯化亚砜为原料合成中间体M-1 5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯,并经过实验条件优化,确定最佳工艺为:摩尔比为1:4.4的S-1与氯化亚砜在80°C下反应4h.收率为96.1%,HPLC纯度为98.6%(按照面积归一法计算).2)进行中间体M-2 5-氨基-N,N,-双(2.3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成工艺研究及优化.以中间体M-1和3-氨基-1,2-丙二醇为原料合成中间体M-2 5-氨基-N,N,-双(2.3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,并经过实验条件优化,确定最佳工艺为:摩尔比为1:2.5:3.0的M-1、3-氨基-1,2-丙二醇、缚酸剂三乙胺在55°C下反应3h.收率为86.2%,HPLC纯度为98.7%(按照面积归一法计算).3)进行中间体M-3 5-乙酰胺基-N,N,-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成工艺研究及优化.以中间体M-2和乙酸酐为原料合成中间体M-3 5-乙酰胺基-N,N,-双(2,3-二乙酰氧基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,并经过实验条件优化,确定最佳工艺为:摩尔比为1:7.6:0.05的M-2、乙酸酐、催化剂对甲苯磺酸在110°C下反应3h.收率为85.8%,HPLC纯度为98.4%(按照面积归一法计算).4)进行中间体M-4 5-乙酰胺基-N,N,-双(2.3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成工艺研究及优化.以中间体M-3和氢氧化钠为原料合成中间体M-4 5-乙酰胺基-N,N,-双(2.3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺,并经过实验条件优化,确定最佳工艺为:摩尔比为1:5.0的M-3与氢氧化钠在40°C水解1h.收率为80.7%,HPLC纯度为98.9%(按照面积归一法计算).5)进行终产物碘海醇的合成工艺研究及优化.以中间体M-4和缩水甘油为原料合成终产物碘海醇,经过实验条件优化,确定最佳工艺为:摩尔比为1:1.2:2.2的M-4、缩水甘油、硼酸在25°C下反应22h,用XAD1600大孔树脂、Amberlite FPC11Na阳离子树脂和Amberlite FPA91Cl阴离子树脂处理粗品,正丁醇重结晶后得到收率为68.7%.HPLC纯度为99.5%(按照面积归一法计算).利用H-NMR、C-NMR、DEPT90、DEPT135、COSY、HSQC、HMBC谱对终产品进行了结构确证.
- 作者：
- 黎萍
- 学位授予单位：
- 湖北科技学院
- 专业名称：
- 药学
- 授予学位：
- 硕士
- 学位年度：
- 2019年
- 导师姓名：
- 查文良；卢定强
- 中图分类号：
- TQ421.7
- 关键词：
- 碘海醇；合成；碘造影剂；树脂
- Iohexol; Synthesis; Iodine Contrast Agent; Resin;