Mfn2基因多态性与中国北方汉族人群肥胖型高血压和高尿酸血症相关性研究
The Association Study of Polymorphisms of Gene Mfn2 and Obesity-related Hypertension and Hyperuricemia in the Northern Han Chinese

背景代谢综合征是特指一组与心血管疾病发病风险增加和致死率相关联的特殊疾病状态.其特点为多种代谢紊乱集于一身,包括肥胖、高血糖、高血压、血脂异常、高血黏、高尿酸、高脂肪肝发生率和高胰岛素血症,这些代谢紊乱是心、脑血管病变以及糖尿病的病理基础.目前多认为肥胖尤其是中心性肥胖所造成的胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能是它们的共同病理基础.线粒体融合蛋白2(mitofusin2,Mfn2)基因是由我国学者陈光慧等于1997年发现并克隆的一个与高血压相关的基因,目前认为该基因在抑制血管平滑肌增殖和促进线粒体的融合等方面发挥作用.近期有研究发现Mfn2还可参与胰岛素抵抗、内质网应激等病理过程,且国内外已有多项研究证明Mfn2基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点与原发性高血压(essential hypertension,EH)、血脂异常和胰岛素抵抗存在相关性.因此我们推测Mfn2基因SNP位点可能与代谢综合征的其他症状(肥胖、高尿酸等)具有相关性.目的1、探讨中国北方汉族人群中Mfn2基因SNP位点rs17037564与肥胖以及肥胖型高血压的相关性.为肥胖型高血压的早期预防和个体化诊疗提供理论依据.2、探讨中国北方汉族人群中Mfn2基因SNP位点rs2336384、rs2295281、s17037564、rs2236057、rs2236058、rs3766741与高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)的相关性.为HUA的早期风险评估提供遗传学理论依据.方法1、按照相应入选标准及排除标准收集入选对象,收集高血压患者231例,正常对照对象216例.采集基本临床资料,并对以上对象进行Mfn2基因SNP位点rs17037564基因型进行检测.利用Mantel-Haenszel检验分析rs17037564不同基因型与超重肥胖以及高血压三者之间相关性.利用SPSS22.0统计学软件进行相关统计学分析.2、按照相应入选标准及排除标准收集入选对象,收集HUA患者250例,正常对照对象500例.采集基本临床资料,并对以上对象进行Mfn2基因SNP位点rs2336384、rs2295281、s17037564、rs2236057、rs2236058、rs3766741基因型进行检测.通过对上述各个SNP位点的单位点相关分析、分层分析、连锁不平衡及单倍型分析,分别研究每个SNP位点及其组成的单倍型与HUA的相关性.利用SPSS22.0统计学软件进行相关统计学分析.利用Haploview进行连锁不平衡分析.结果1、Mfn2基因SNP位点rs17037564 GG+AG基因型对象的高血压患病率明显低于rs17037564 AA基因型的对象,差异具有统计学意义(P=0.02).rs17037564不同基因型(GG+AG vs AA)间肥胖发生率无明显差异(P=0.852).rs17037564不同基因型(GG+AG vs AA)肥胖型高血压的患病率有明显的差异(P<0.001).2、(1)Mfn2基因SNP位点rs2336384、rs2236057和rs2236058三个位点,在全人群、男性亚组和女性亚组中,基因型分布在高尿酸组和对照组间均存在显著性差异(P<0.05).(2)校正协变量后,logistic回归结果显示:(1)在全人群中:Mfn2基因多态性位点与HUA相关性可见于rs2236057显性遗传模型(OR=1.491,95%CI[1.022-2.175],P=0.038).(2)在男性亚组中,Mfn2基因多态性位点与HUA相关性可见于rs2236384的显性遗传模型(OR=1.784,95%CI[1.080-2.946],P=0.024)、rs2236057的显性遗传模型(OR=1.983,95%CI[1.239-3.176],P=0.004)和rs2236058的隐性遗传模型(OR=0.545,95%CI[0.314-0.947],P=0.031).(3)在女性亚组中,Mfn2基因多态性位点与HUA相关性可见于rs3766741的显性遗传模型(OR=2.532,95%CI[1.166-5.499],P=0.019)和等位基因模型(OR=2.421,95%CI[1.192-4.917],P=0.014)中.以上几种遗传模型与HUA均存在显著的相关性(P<0.05).(3)以上6种与HUA存在相关性的基因模型,在导致HUA作用上与高血压患病、尿素氮和血肌酐不存在显著的交互作用.(4)Mfn2基因SNP位点rs2336384、rs2295281、rs17037564、rs2236057、rs2236058和rs3766741位点之间存在密切的连锁不平衡关系.单倍型分析总共发现5种单倍型组合,单倍型χ~2检验结果显示,在本组数据中只有单倍型A-T-A-G-G-C在HUA组和对照组间的频率具有显著性差异(P=0.039).经过校正协变量的logistic回归分析结果所有单倍型均未发现与HUA存在相关性.结论1、Mfn2基因SNP位点rs17037564与高血压可能存在相关性.rs17037564不同基因型间肥胖发生率无明显差异.rs17037564 GG+AG基因型相较于AA基因型是高血压的保护性因素,且对肥胖相关的高血压也起到一定的保护性作用.2、Mfn2基因多态性与高尿酸血症(HUA)显著相关.rs2236057 AA+AG基因型对象的HUA患病率明显高于rs2236057 GG基因型的对象.这一现象在男性中更为显著.携带rs2236384 CC+CA基因型的男性和rs3766741位点G等位基因的女性患HUA风险增加;在男性亚组中rs2236058 AA基因型可以降低HUA患病几率.rs2336384、rs2236057、rs2236058和rs3766741的六种遗传模型与HUA的相关性是独立于原发性高血压、尿素氮和血肌酐的独立危险因素.单倍型A-T-A-G-G-C可能与HUA存在相关性.上述研究结果提示Mfn2基因多态性可能与HUA的发病风险有关.