普拉佐米星和维奈托克关键中间体的合成研究
Synthesis of Plazomicin and Key Intermediates of Venetoclax
本论文包括两个部分,第一部分为氨基糖苷类抗生素普拉佐米星的合成研究.第二部分为首个Bcl-2蛋白抑制剂维奈托克3个关键中间体的合成研究.本文第一部分为普拉佐米星的合成研究.普拉佐米星是由Ibis Therapeutics和Achaogen公司合作开发的新型半合成氨基糖苷类抗生素,用于治疗细菌性尿路感染和肾盂肾炎,目前III期临床实验已经完成,正处于上市申请阶段.通过对现有合成路线比较和分析,确定了以硫酸西索米星(1)为起始原料,经阴离子交换树脂游离、6'位氨基用对硝基苄氧羰基(PNZ)保护、2',3位氨基用叔丁氧羰基(Boc)保护、1位氨基用芴甲氧羰基(Fomc)保护、3"位氨基用Boc保护,然后脱除Fmoc保护基、酰胺缩合、脱除PNZ保护基、还原胺化,最后脱除苯甲酰基(Bz)和Boc保护基得普拉佐米星,并用MS、1H NMR、13C NMR进行了结构确证,总收率约为3.8%.本文优化了化合物4的后处理条件,收率提高至83.5%;摸索了合成中间体5a的较优条件,提高纯度,保证了后续反应定量进行;革除了微波反应和氰基硼氢化物的使用,且所得中间体9a、10未见文献报道.改进后的制备工艺操作简单,条件温和,为工业化研究提供了基础.本文第二部分为维奈托克3个关键中间体的合成研究.维奈托克是由艾伯维和基因泰克公司联合开发的选择性Bcl-2蛋白抑制剂,用于治疗慢性淋巴性白血病,于2016年4月11日被FDA批准上市.本文在参考文献的基础上,合成了3个关键中间体片段.片段A以5-溴-7-氮杂吲哚(28)为起始原料,氨基经叔丁基二甲基硅烷基(TBS)保护、溴变羟基、亲核取代得化合物32.片段B以3,3-二甲基环己酮(45)为起始原料依次经Vilsmerier反应、Suzuki偶联、还原胺化,脱除Boc保护基得到化合物44.片段C用4-氯-3-硝基苯磺酰胺(49)亲核取代得到化合物51.各中间体经MS和1H NMR、13C NMR确证结构,其化学纯度经HPLC测定达99%以上.本文设计了一条化合物32的新路线,得到固体状态关键中间体30a,有利于纯化从而提高了化合物32的反应收率.其中29a和30a均为新化合物;筛选了Suzuki反应的溶剂及还原胺化反应中还原剂用量和重结晶条件,并优化了脱除Boc保护基方法.这些片段为进一步合成维奈托克奠定了基础.
- 作者：
- 刘汉阳
- 学位授予单位：
- 上海医药工业研究院
- 专业名称：
- 药物化学
- 授予学位：
- 硕士
- 学位年度：
- 2017年
- 导师姓名：
- 俞雄；王胡博
- 中图分类号：
- R914.5
- 关键词：
- 普拉佐米星；维奈托克；合成
- Plazomicin; Venetoclax; synthesis;