琥珀酸曲格列汀合成工艺及有关物质研究
Synthesis of Trelagliptin Succinate and the Related Substances
琥珀酸曲格列汀是第一个上市的口服长效二肽基肽酶-4抑制剂,用于2型糖尿病的治疗,患者依从性高.Ⅲ期临床研究证明,与每天一次口服阿格列汀相比,每周一次口服曲格列汀具有非劣效性,且安全性较好.本文以原研公司专利路线为基础展开合成工艺研究,2-甲基-4-氟苯甲腈溴代生成溴苄5和二溴代物5',其中5'再用亚磷酸二乙酯转化成5,再与3-甲基-6-氯尿嘧啶反应生成关键中间体6,6与(R)-3-氨基哌啶取代得到曲格列汀粗品.该粗品直接与琥珀酸成盐,异丙醇/水重结晶后五步总收率61%(以2-甲基-4-氟苯甲腈计),纯度大于99.9%,未检出光学异构体.在优化6与(R)-3-氨基哌啶的取代反应前,先合成了可能的有关物质A~G,并建立了能有效分离各有关物质及曲格列汀的HPLC方法,此方法为该反应条件的筛选提供了指引.研究结果发现:醇溶剂优于非质子性溶剂,空间位阻大的醇能避免杂质生成,碳酸氢钠作为碱优于碳酸钾和二异丙基乙胺.优化后的取代反应条件是以异丙醇为溶剂,碳酸氢钠为碱,用该方法制得曲格列汀粗品纯度94%以上,故可以省略专利报道的酸碱纯化方法而与琥珀酸直接成盐.由二溴代5'转化成单溴代5的反应,亚磷酸二乙酯投料量降为文献方法的1/4,二异丙基乙胺投料量降为1/5.整条路线中,专利共使用7种有机溶剂,包括1类溶剂1,2-二氯乙烷,而本研究割除1,2-二氯乙烷,仅用3种有机溶剂:二氯甲烷,四氢呋喃和异丙醇.本文共合成了A~J共10个曲格列汀的有关物质,其中有2个(D和G)未见文献报道.10个化合物都经1H-NMR和MS确证结构,并与药物在HPLC能良好分离,为药物的质量研究提供基础.
- 作者：
- 徐声辉
- 学位授予单位：
- 上海医药工业研究院
- 专业名称：
- 药物化学
- 授予学位：
- 硕士
- 学位年度：
- 2017年
- 导师姓名：
- 周伟澄；郝群
- 中图分类号：
- R914
- 关键词：
- 琥珀酸曲格列汀；2型糖尿病；二肽基肽酶-4抑制剂；有关物质；合成工艺
- trelagliptin succinate; type 2 diabetes; dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; related substances; synthetic process;