恩杂鲁胺原料药质量研究及苯测定方法的比较
Study on Quality of Enzalutamide API and Comparison of Determination Methods for Benzene
恩杂鲁胺为雄激素受体拮抗剂,于2012年8月在美国上市,用于治疗去势抵抗性前列腺癌.本文对恩杂鲁胺原料药进行全面的质量研究,为其质量标准的制定提供依据.同时进行苯的两种测定方法比较,为分析工作者选择苯的定量分析方法提供参考.研究工作共包括两部分.1、恩杂鲁胺原料药的质量研究1)恩杂鲁胺原料药的结构确证、理化性质、鉴别和一般检查项本文通过紫外(UV)、红外(IR)、核磁共振谱(1H-NMR、13C-NMR、HSQC和HMBC等)和高分辨质谱,对恩杂鲁胺原料药进行结构确证;考察其外观、熔点、溶解度等理化性质;建立了UV、IR和高效液相色谱-紫外检测器法(HPLC-UV)三种鉴别方法;对其水分、炽灼残渣、重金属进行了检查和限度的确定.2)恩杂鲁胺原料药的有关物质研究本文对恩杂鲁胺原料药工艺过程和降解产生的共13个杂质进行研究,其中分别采用LC-MS/MS法、杂质对照品峰位对比法和核磁共振法鉴定由降解产生的4个杂质.通过方法的选择优化及系统的方法验证,最终建立了专属性强、灵敏度高、准确、稳定的HPLC-UV法进行本品有关物质的测定.同时计算各杂质相对于主峰的校正因子,采用加校正因子的主成分自身对照法进行了13个杂质的定量测定.3)恩杂鲁胺原料药的残留溶剂检查建立了气相色谱-氢火焰离子化检测器法(GC-FID)分离分析恩杂鲁胺原料药中的5种残留溶剂(乙醇、异丙醇、二甲亚砜、乙酸异丙酯和四氢呋喃),并对建立的方法进行了系统的方法验证,采用外标法对5种残留溶剂进行了定量测定.4)恩杂鲁胺原料药的含量测定建立了恩杂鲁胺含量测定的HPLC-UV法,对所建立的方法进行了系统的方法验证,采用外标法进行恩杂鲁胺原料药的含量测定.同时,通过定量核磁方法验证了HPLC-UV法的准确性.2、苯的两种测定方法比较研究以氯卡色林为模型药,分别建立气相色谱串联质谱法和顶空-气相色谱法定量测定原料药中的残留苯,并对两种定量测定方法进行了系统的对比研究.1)气相色谱串联质谱法的建立通过选择合适的定量离子,采用选择离子模式,建立气相色谱串联质谱法定量测定原料药中的残留苯;对方法进行系统的验证,确定方法定量限可达到10.7ng/m L.2)顶空-气相色谱法的建立采用顶空进样的方式,通过优选合适的溶样溶剂,提高苯在气相色谱法中的响应值,建立顶空-气相色谱法定量测定原料药中的残留苯;对方法进行系统的验证,确定方法的定量限可达到20.34 ng/m L.3)对苯的两种定量测定方法进行系统的比较研究,确定方法的适用情况,为选择苯的定量方法提供了参考.通过上述研究,已完成恩杂鲁胺原料药的系统质量研究,为其药物申报奠定了扎实的基础;进行苯的2种测定方法的比较研究,为分析工作者选择苯的定量方法提供了有益的参考.
- 作者：
- 阮乐军
- 学位授予单位：
- 上海医药工业研究院
- 专业名称：
- 药物化学
- 授予学位：
- 硕士
- 学位年度：
- 2017年
- 导师姓名：
- 李建其
- 中图分类号：
- R927.1
- 关键词：
- 恩杂鲁胺原料药；质量研究；顶空气相色谱法；气质联用；苯
- Enzalutamide; quality study; Headspace GC; GC-MS; benzene;