达沙替尼的合成工艺优化研究
就抗肿瘤药物的发展而言,目前研发的焦点正从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号传导通路的新型抗肿瘤药物上.酪氨酸蛋白酶是重要的细胞内信号蛋白,是细胞信号传导机制的中心,它的过度表达时,会阻碍细胞程序化死亡,使细胞的生长调控失控,始终处于增生状态,可发展成为多种肿瘤疾病,因此酪氨酸蛋白激酶是肿瘤细胞上的重要治疗靶点的关键酶.慢性粒细胞白血病属于多功能造血干细胞的恶性增生性疾病,临床代表药物为酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼.达沙替尼,商品名为Sprycel,是由美国百时美施贵宝公司研发的一种口服多重酪氨酸激酶抑制剂药物.临床上用于对既往治疗失败的或者不耐受的慢性粒细胞白血病的各阶段病期的成人患者,而且对Bcr‐Abl酪氨酸激酶的多种突变体均具有抑制效果.达沙替尼是治疗慢性粒细胞白血病的特效药物,目前国内开发此产品只有少数几家药企.因此,对达沙替尼的合成工艺进行研究并将其产业化,具有巨大的理论价值和现实意义.本文首先对白血病、慢性粒细胞白血病、酪氨酸激酶抑制剂的研究现状进行了概述,并对达沙替尼的作用机制及研究进展进行了详细的综述.重点探讨了达沙替尼的合成方法,以企业工业化大生产为基本原则,综合考虑实际可操作性、成本、环境友好等因素,找到一条适合工业化生产的路线:先将2‐氨基‐N‐(2‐氯‐6‐甲基苯基)‐5‐噻唑甲酰胺与4,6‐二氯‐2‐甲基嘧啶进行亲核取代反应制备N‐(2‐氯‐6‐甲基苯基)‐2[(6‐氯‐2‐甲基‐4‐嘧啶基)氨基]‐5‐噻唑甲酰胺的中间体,此中间体再与N‐羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制备达沙替尼.在制备中间体以及达沙替尼过程中,对合成工艺进行了诸多的改进和优化,使其更适合工业化生产,最终反应总收率为66.36%,产品纯度达到99.87%.合成的样品经红外光谱(IR)和核磁共振谱(NMR)确证,确认了合成产物的结构.
- 作者：
- 张如意
- 学位授予单位：
- 湖北科技学院
- 专业名称：
- 药物化学
- 授予学位：
- 硕士
- 学位年度：
- 2015年
- 导师姓名：
- 胡春弟；乔德水
- 中图分类号：
- R914.5
- 关键词：
- 慢性髓细胞性白血病；酪氨酸激酶抑制剂；达沙替尼；合成
- CML； Tyrosine kinase inhibitor； Dasatinib； synthesis