药物中间体(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的合成研究
Study on the Synthesis of Pharmaceutical Intermediate (S)-3-Benzoyl Sulfydryl-2-methyl Propionate
药物中间体(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸是一种重要的医药工业原料,可用于合成血管紧张素转化酶抑制剂类降压药佐芬普利钙,此类药物对治疗高血压和心力衰竭等症具有良好的疗效.目前文献报道的合成(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的方法存在原料成本高、安全性差等不足,为了解决以上问题,本文研究设计了一条新的合成路线.以廉价易得的硫代乙酸和甲基丙烯酸为原料,经过氢氧化钠水解和苯甲酰氯酯化,合成手性的3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸,然后再用拆分剂对其进行拆分,从而获得具有旋光性的(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸.以硫代乙酸、甲基丙烯酸为原料,经过加成、水解-酯化得到3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸的消旋体,经化学拆分得到(S)-3-苯甲酰巯基-2-甲基丙酸.综合考察了加成、水解-酯化、拆分过程中影响反应的因素,结果表明:硫代乙酸与甲基丙烯酸摩尔比为1.4:1,反应时间为2h、反应温度为93℃时,可以得到收率为96.0%的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸;釜温不超过20℃条件下,3-乙酰巯基-2-甲基丙酸与11.8%的氢氧化钠水溶液发生水解,然后将水解生成的3-巯基异丁酸钠低温下与相同摩尔数的苯甲酰氯发生酯化反应,2h后将釜液调至酸性,产品逐渐析出,计算得水解-酯化总收率为96.7%;利用拆分剂D-(+)-N-苄基-α-苯乙胺对产品拆分,拆分收率为38.0%,综合以上3步总收率可达35.2%.其结构经核磁、质谱、红外分析确认且由X射线衍射分析结晶度非常高.
- 作者：
- 阮久勇
- 学位授予单位：
- 大连工业大学
- 专业名称：
- 材料学
- 授予学位：
- 硕士
- 学位年度：
- 2012年
- 导师姓名：
- 曲敏杰
- 中图分类号：
- TQ463
- 关键词：
- 药物中间体；佐芬普利钙；高血压；硫代乙酸
- Pharmaceutical Intermediate；Zofenopril Calcium；Hypertension；Thioacetic acid