槲寄生甙甲化学结构修饰及心血管活性研究
桑寄生科植物槲寄生的水提取部分制得的注射液,临床治疗冠心病引起的心绞痛有效.经证实,水提取部分的主要成分为槲寄生甙甲,化学结构为3''-甲氧基-4'',5,7-三羟基芬烷酮-7-0-β-D-葡萄糖甙.甙甲水解后所得甙元,为高圣草素(HOMOERIODICTYOL). 我们合成了高圣草素及其余五个甲氧基和羟基取代的B环异构物,比较了这六个化合物的结构特征和生物活性.发现因B环羟基和甲氧基取代位置的不同,化合物呈现了不同的心血管活性. 基于芬烷酮类化合物尚无较为系统的心血管活性报道,我们合成了一系列B环上具不同取代基的5,7-二羟基芬烷酮,并进行了心血管药理初筛. 为了考察5-位羟基及2,3-位双键的存在与否对活性的影响,合成了七对B环上具不同取代基的7-羟基芬烷酮和7-羟基黄酮,进行了生物活性比较. 具有心血管活性的芬酮衍生物,一般在7-位都有取代基.我们亦合成了三种类型的7-0-取代的芬酮和芬烷酮衍生物,即:芬烷酮-7-0-葡萄糖甙,芬烷酮-7-0-乙酰基氨基酸和二肽衍生物以及芬酮和芬烷酮-7-0-丙醇胺衍生物,并进行了心血管药理初筛. B环具不同取代基的5,7-二羟基芬烷酮(Ⅱ)的合成,系先将2,4,6-三羟基苯乙酮和取代苯甲醛的羟基分别保护,然后进行醛醇缩合反应,得查耳酮(Ⅲ),再经酸环合,催化氢解解或酸水解脱除保护基而成.用同样方法合成了B环具不同取代基的7-羟基芬烷酮(Ⅶ). 同时,亦尝试了以苯亚甲基丙二腈与间苯二酚经HOESCH反应,再酸水解、脱羧、环合一步进行,得到化合物(Ⅶ). 7-羟基芬酮(Ⅷ)系以2,4-二羟基-α-氯代苯乙酮和芳香醛为原料,在5~10%氢氧化钠醇溶液中,室温反应数天,稀盐酸化后一步制备而成. 高圣草素-7-0-β-D-葡萄糖甙(Ⅸ)的合成,是将高圣草素(5)用苄基保护4''-羟基,然后与α-乙酰溴代葡萄糖缩合,再分别脱去保护基而得. 芬烷酮-7-0-乙酰基氨基酸或二肽衍生物(Ⅹ),是将5,7-二羟基芬烷酮与等摩尔的氯乙酸酯反应,生成芬烷酮-7-0-乙酸酯.由此得到了芬烷酮-7-0-乙酸,与氨基酸苄酯或氨基酰氨基酸苄酯以DEPC催化缩合,再脱去苄基制得. 芬酮或芬烷酮-7-0-丙醇胺衍生物(Ⅻ),是将7-羟基芬酮或芬烷酮与环氧氯乙烷反应,所得环氧化物与异丙胺或丙酰胺基乙胺缩合而成. 共合成89个化合物,其中67个系新化合物,经元素分析和光谱分析确证其结构. 所合成的化合物,进行了离体豚鼠心脏灌流,对ADP诱导的大鼠血小板聚集的抑制以及对乌头碱诱发大鼠定性心律失常的预防作用等实验. 实验结果表明:5,7-二羟基芬烷酮类化合物,均不同程度地使冠脉流量有所增加.其中,V-9,V-11和V-25,在100μG/ML/MIN*3剂量下使冠脉流量增加60%左右,而对心率和心收缩力无明显影响.5''-甲氧基-2'',5,7-三羟基芬烷酮(4),当IV4.8~5MG/KG剂量时,对乌头碱诱发时大鼠定性心律失常,呈现显著的预防作用.这种作用,尚未见于芬烷酮类化合物. 当芬烷酮改为芬酮结构时,大多数芬酮化合物使心肌收缩力显著减弱,甚至使心肌完全抑制.提示芬酮结构中2,3-位双键的存在,可能对心肌产生不利的影响. 与芬烷酮-7-0-乙基氨基酸及二肽酯不同,芬烷酮-7-0-乙酰基氨基酸及二肽衍生物对ADP诱导的血小板聚集无抑制作用.提示分子中游离氨基的存在可能有利于与受体的结合. 7-羟基芬烷酮和7-羟基芬酮的7-0-丙醇胺衍生物,其抗心律失常作用与结构之间,存在一定的规律性.氨基端为丙酰胺基乙胺基结构的化合物,抗心律失常作用优于相应的异丙胺结构的化合物.氨基端同为异丙胺结构,则以芬烷酮为母核的衍生物优于以芬酮为母核的衍生物.B环上的取代基,对抗心律失常作用也有一定影响. 化合物Ⅻ-1,Ⅻ-3,Ⅻ-4,Ⅻ-8和Ⅻ-12,能非常显著提高乌头碱诱发大鼠的各种室性心律失常的〓剂量. 这一类化合物,当1MG/PRP剂量时,还呈现出良好的抑制ADP诱导的血小板聚集的作用.
- 作者：
- 何晓树
- 学位授予单位：
- 上海医药工业研究院
- 专业名称：
- 药物化学
- 授予学位：
- 博士
- 学位年度：
- 1988年
- 导师姓名：
- 雷兴翰；杨福秋
- 关键词：
- 心血管
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