注射用纳曲酮微球的研究
纳曲酮(NALTREXONE,NTX)是目前美国FDA唯一批准和推荐用于阿片类戒毒后防止复吸的预防药物.由于纳曲酮的治疗至少需维持半年以上,而现有片剂和注射剂均需日用二次,导致服药依从性差、治疗脱失率高,严重影响了戒毒效果.因此研制一个月用药一次的注射用纳曲酮微球甚有必要. 创制了一种新的可连续制备微球的方法-喷滴法,并与常用的微球制备方法-油/水法、喷雾干燥法和油/油法进行了比较.喷滴法制得的微球药物的包封率为82％以上,药物的包封率和药物与PLGA的比例有关,微球的粒径与药物溶液的粘度、供液的速度以及喷射水流的速度有关,工艺可控,重现性佳,较适应工业化生产的需要.油/水法制备的微球中药物包封率与PLGA溶液的浓度、药物与PLGA的比例等因素有关,聚乙烯醇的浓度、搅拌速度、容器对微球的粒径均有影响,由于影响微球性质的因素较多,重现性差;喷雾干燥法制得的微球中药物的包封率为80％以上,与PLGA的类型没有显著的相关性,药物与PLGA的比例对纳曲酮的包封率有显著影响,比例增加,包封率降低,平均粒径仅为5μM,药物的释放速度快,突释效应大,不能满足体内缓释一个月的要求:油/油法制备的微球积聚严重,表面圆整度差,干燥后,不易在水相中分散,影响今后使用. 比较了不同药物含量、两种规格的PLGA的纳曲酮微球在不同释放介质中的释放,微球的体外释药速度受PLGA中乳酸和羟乙酸比例、药物含量的高低的影响,以PLGA75:25为载体的微球释药速度慢于以PLGA50:50为载体的微球,药物含量高的微球释药速度快于含量低的微球;溶出介质温度升高,药物的释放显著加快;溶出介质的离子强度降低,则微球中药物释放的突释效应显著.钴-60辐射和溶出介质的摩尔浓度对纳曲酮微球的溶出无显著性影响. 采用热板法比较了不同释放速率的纳曲酮微球的药效,微球Ⅰ(含量为20％、PLGA50:50)、微球Ⅱ(含量为30％、PLGA50:50)、微球Ⅲ(含量为20％、PLGA75:25)、微球Ⅳ(含量为30％、PLGA75:25)的体内药效维持时间分别为8、8、40、30天.与体外药物释放曲线有一定的相关性. 对不同给药剂量的纳曲酮微球Ⅳ进行了量效关系研究,随给药剂量的增加,纳曲酮微球拮抗吗啡镇痛的作用增强,作用时间也延长,具有较为明显的量效关系.用小鼠跳跃法研究了纳曲酮微球Ⅳ对小鼠吗啡依赖性的影响,给予纳曲酮微球的小鼠与对照组小鼠相比,跳跃频率和跳跃动物占总数的百分比显著减少,药效维持约一个月,说明纳曲酮微球可有效拮抗小鼠对吗啡产生的身体依赖性. 对纳曲酮微球Ⅳ在大鼠体内的组织相容性进行了初步的探讨,在30天的实验中,纳曲酮微球和空白微球注射部位的周围组织未观察到不可逆的变化如组织的坏死和变质,组织学研究初步证明微球Ⅳ的组织相容性良好. 建立了HPLC-ECD法检测皮下注射100MG/KG微球Ⅳ后家兔血浆中的纳曲酮浓度.注射后第22天后血药浓度开始下降,体内释药37天时的血药浓度尚能检出,第41天时的纳曲酮血药浓度低于检测限.第28天纳曲酮血药浓度为10.56±1.34NG/ML,说明该微球皮下注射后能在体内维持释药一个月左右.此外家兔在实验期间健康状况良好,也初步表明纳曲酮微球用于家兔时,生物相容性较好,
- 作者：
- 何广安
- 学位授予单位：
- 上海医药工业研究院
- 专业名称：
- 药剂学
- 授予学位：
- 博士
- 学位年度：
- 1999年
- 导师姓名：
- 侯惠民
- 关键词：
- 药剂学；药物动力学；体外释药；纳曲酮；微球
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