贝特类药物肌肉毒性作用机制
在心血管疾病发病的若干危险因素中，以高甘油三酯和高胆固醇为代表性生化特征的血脂异常扮演了重要的角色；在治疗血脂异常的药物中，他汀类药物和贝特类药物是两类最具代表性且应用广泛的干预脂质代谢的化学药物。两类药物临床应用除了导致常规的肝肾毒性，还可以导致以横纹肌溶解为特征的肌肉毒性。他汀类药物肌肉毒性已经在多种动物种属进行了广泛的研究，并提出了多种作用机制；而对于贝特类药物，由于长期的临床应用和肯定的临床疗效，其肌肉毒性并没有得到足够的重视，对其肌肉毒性作用机制更没有深入研究。大量研究表明灵长类动物和啮齿类动物对贝特类药物的肝癌毒性存在种属差异；对贝特类药物肌肉毒性的研究已经有零星报道，但其机制研究尚在起步阶段；并且还没有稳定可靠的肌肉毒性动物模型。
吉非罗齐是贝特类药物中临床肌肉毒性风险最大的药物，菲诺贝特则是其中肌肉毒性风险最小的药物；基于药物毒性产生原因和作用环节的复杂性与多样性，本课题围绕肌肉毒性作用机制，以上述两个药物为代表，开展了动物模型、代谢组学、种属差异、内钙稳态、细胞分化等方面的工作。首先以食蟹猴作为非人灵长类动物模型研究了吉非罗齐肌肉毒性，并比较了其与SD大鼠之间的差异；在动物实验的基础上，以L6肌肉细胞为模型，研究了吉非罗齐对L6细胞内钙稳态的影响及其对细胞分化功能的抑制作用；并以代谢组学方法研究了菲诺贝特新代谢物和代谢通路，并比较了食蟹猴与大鼠代谢物的种属差异。
动物模型研究成功建立了吉非罗齐食蟹猴肌肉毒性动物模型，该模型具有高敏感性、高重复性、生化反应及行为学反应临床相似性等优点;灵长类动物对吉非罗齐肌肉毒性的高发生率和非个体选择性提示基因型对肌肉毒性的发生可能不扮演关键角色，多元相关分析显示药物高浓度暴露时间对肌肉毒性发生风险具有最大贡献；在对大鼠肌肉毒性研究中，两个剂量的吉非罗齐灌胃给药均没有成功诱导肌肉毒性发生，生化反应、行为学、形态学等均证明了该结果，提示食蟹猴和大鼠对吉非罗齐肌肉毒性的反应可能存在差异。内钙稳态研究中，首次在离体器官水平上证明了多个贝特类药物能够浓度依赖性的抑制胸主动脉血管的收缩功能，并在细胞水平上发现吉非罗齐能够浓度依赖性的干扰细胞内钙稳态，当药物浓度超过50μg/mL时，胞浆钙离子水平经过瞬时升高后很快降低并长时间维持低浓度水平；L6细胞分化实验表明，吉非罗齐能够浓度依赖性抑制L6细胞分化。食蟹猴、大鼠、人以及细胞等实验的生物学反应与暴露水平的相关性提示，50μg/mL的吉非罗齐暴露水平对肌肉毒性的发生可能具有重要的意义。在代谢组学研究中，成功开展了菲诺贝特在食蟹猴和大鼠中代谢物和代谢通路研究，发现4个新代谢物，其中2个牛磺酸结合物提示了菲诺贝特新的二相代谢通路；大鼠和食蟹猴对菲诺贝特的代谢没有质的区别，但代谢物产量存在差异;大鼠原代肝脏细胞水平的代谢通路研究初步阐明了菲诺贝特的代谢和生物转化过程。
- 作者：
- 刘爱明
- 学位授予单位：
- 中国科学院广州生物医药与健康研究院
- 专业名称：
- 药理学
- 授予学位：
- 博士
- 学位年度：
- 2009年
- 导师姓名：
- 戴仁科
- 中图分类号：
- R969；R972.6
- 关键词：
- 肌肉毒性
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