西司他丁钠及其E构型异构体的合成
Synthesis of Cilastatin Sodium and Its E-isomer
"泰能"-亚胺培南与西司他丁钠的混合粉针剂,由美国默克(Meck)公司开发,是第一个上市的碳青霉烯类抗生素,也是目前同类抗生素中临床评价最好的和使用最广泛的品种之一.泰能适用于耐药菌感染和多种细菌的混合感染.西司他丁钠是肾脱氢二肽酶(DHP-Ⅰ)抑制剂,可以抑制亚胺培南在肾内的代谢,增强其药效. 该文研究了西司他丁钠的合成工艺及其E构型异构体的合成方法. 西司他丁钠的合成以乙酰乙酸乙酯和1-溴-5-氯戊烷为原料,经活性亚甲基烃化、成肟和水解3步反应得7-氯-2-氧庚酸乙酯;7-氯-2-氧庚酸乙酯和(S)-(+)-2,2-二甲基环丙基甲酰胺(以新戊二醇为原料经8步反应制得)经缩合、水解、酸化后再与L-半胱氨酸缩合得西司他丁钠.7步反应总收率32.2％(文献收率:28％). 对西司他丁钠的合成工艺进行了适合工业化的研究,革除了树脂纯化,简化了操作,减少了化学性质不稳定的西司他丁钠在后处理中的降解,成品纯度＞98％(HPLC). 合成了西司他丁钠的E构型异构体,用其作为对照品,且将成品中最主要的杂质-西司他丁钠的E构型异构体的含量控制在0.5％以下.该化合物的合成及性质未见文献报道. 西司他丁钠经HPLC、~1H-NMR、~(13)C-NMR、DEPT和MS等确证其结构. 西司他丁钠的E构型异构体经HPLC、LC-MS、NOSEY谱等确证其结构.
- 作者：
- 陈扬
- 学位授予单位：
- 上海医药工业研究院
- 专业名称：
- 药物化学
- 授予学位：
- 硕士
- 学位年度：
- 2006年
- 导师姓名：
- 俞雄；袁哲东
- 中图分类号：
- TQ463.2
- 关键词：
- 泰能；西司他丁钠；亚胺培南；合成；异构体
- Tienam；Cilastatin sodium；Imipenem；Synthesis；Isomer